Un supercalculateur a analysé la Covid-19 – et une nouvelle théorie intéressante est apparue

Un examen plus approfondi de l’hypothèse de la Bradykinine

Cet article de Thomas Smith a été initialement publié le 1er septembre 2020 en anglais dans Elemental.

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Thomas Smith
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Plus tôt cet été, le supercalculateur Summit du Oak Ridge National Lab dans le Tennessee (USA) a commencé à analyser des données sur plus de 40 000 gènes provenant de 17 000 échantillons génétiques dans le but de mieux comprendre la Covid-19. Summit est le deuxième ordinateur le plus rapide au monde, mais le processus – qui impliquait l’analyse de 2,5 milliards de combinaisons génétiques – a néanmois pris plus d’une semaine.

Une fois que Summit eut terminé, les chercheurs ont analysé les résultats. C’était, pour reprendre les mots du Dr Daniel Jacobson, chercheur principal et scientifique en chef pour la biologie des systèmes informatiques à Oak Ridge, un «moment eureka». L’ordinateur avait révélé une nouvelle théorie sur l’impact de la Covid-19 sur le corps : l’hypothèse de la bradykinine. L’hypothèse fournit un modèle qui explique de nombreux aspects de la Covid-19, y compris certains de ses symptômes les plus bizarres. Il suggère également plus de 10 traitements potentiels, dont beaucoup sont déjà approuvés par la FDA. Le groupe de Jacobson a publié ses résultats dans un article de la revue eLife début juillet.

Selon les résultats de l’équipe, une infection de Covid-19 commence généralement lorsque le virus pénètre dans le corps via les récepteurs ACE2 dans le nez (les récepteurs, que le virus est connu pour cibler, y sont abondants.) Le virus se propage ensuite à travers le corps, pénétrant dans les cellules d’autres endroits où l’ACE2 est également présente : les intestins, les reins et le cœur. Cela explique probablement au moins certains des symptômes cardiaques et gastro-intestinaux de la maladie.

Mais une fois que la Covid-19 s’est établie dans le corps, les choses commencent à devenir vraiment intéressantes. Selon le groupe de Jacobson, les données analysées par Summit montrent que la Covid-19 ne se contente pas d’infecter simplement des cellules qui expriment déjà de nombreux récepteurs ACE2. Au lieu de cela, elle détourne activement les propres systèmes du corps, le poussant à réguler à la hausse les récepteurs ACE2 dans des endroits où ils sont généralement exprimés à des niveaux faibles ou moyens, y compris les poumons.

En ce sens, la Covid-19 est comme un cambrioleur qui se glisse par la fenêtre déverrouillée du deuxième étage et commence à saccager votre maison. Une fois à l’intérieur, cependant, il ne prend pas seulement vos affaires – il ouvre également toutes vos portes et fenêtres pour que ses complices puissent s’y précipiter et aider à piller plus efficacement.

Le système rénine-angiotensine (RAS) contrôle de nombreux aspects du système circulatoire, y compris les niveaux corporels d’un produit chimique appelé bradykinine, qui aide normalement à réguler la pression artérielle. Selon l’analyse de l’équipe, lorsque le virus modifie le RAS, les mécanismes de régulation de la bradykinine se détraquent. Les récepteurs de la bradykinine sont resensibilisés et le corps arrête également de décomposer efficacement la bradykinine. (L’ECA dégrade normalement la bradykinine, mais lorsque le virus la régule à la baisse, il ne peut pas le faire aussi efficacement.)

Le résultat final, disent les chercheurs, est de libérer une tempête de bradykinine – une accumulation massive et incontrôlable de bradykinine dans le corps. Selon l’hypothèse de la bradykinine, c’est cette tempête qui est en fin de compte responsable de nombre des effets mortels de la Covid-19. L’équipe de Jacobson dit dans son article que «la pathologie de la Covid-19 est probablement le résultat de tempêtes de bradykinine plutôt que de tempêtes de cytokine», qui avaient été précédemment identifiées chez des patients Covid-19, mais que «les deux peuvent être intimement liées.» D’autres articles avaient précédemment identifié les tempêtes de bradykinine comme une cause possible des pathologies de la Covid-19.

La Covid-19 est comme un cambrioleur qui se glisse dans la fenêtre du deuxième étage déverrouillée et commence à saccager votre maison.

La Covid-19 est comme un cambrioleur qui se glisse dans la fenêtre du deuxième étage déverrouillée et commence à saccager votre maison.

À mesure que la bradykinine s’accumule dans le corps, elle augmente considérablement la perméabilité vasculaire. En bref, cela provoque des fuites dans vos vaisseaux sanguins. Cela concorde avec les données cliniques récentes, qui considèrent de plus en plus la Covid-19 principalement comme une maladie vasculaire, plutôt que respiratoire. Mais la Covid-19 a toujours un effet énorme sur les poumons. Alors que les vaisseaux sanguins commencent à avoir des fuites en raison d’une tempête de bradykinine, disent les chercheurs, les poumons peuvent se remplir de liquide. Les cellules immunitaires s’échappent également dans les poumons, a découvert l’équipe de Jacobson, provoquant une inflammation.

Et la Covid-19 a une autre astuce particulièrement insidieuse. Par une autre voie, comme le montrent les données de l’équipe, elle augmente la production d’acide hyaluronique (HLA) dans les poumons. Le HLA est souvent utilisé dans les savons et les lotions pour sa capacité à absorber plus de 1000 fois son poids en liquide. Lorsqu’il se combine avec une fuite de liquide dans les poumons, les résultats sont désastreux : il forme un hydrogel, qui peut remplir les poumons chez certains patients. Selon Jacobson, une fois que cela se produit, « c’est comme essayer de respirer à travers de la gélatine. »

Cela peut expliquer pourquoi la ventilation mécanique s’est avérée moins efficace dans le traitement de la Covid-19 avancée que les médecins l’avaient initialement prévu, sur la base des expériences avec d’autres virus. «On atteint un point où, quelle que soit la quantité d’oxygène que vous injectez, cela n’a pas d’importance, car les alvéoles des poumons sont remplies de cet hydrogel», explique Jacobson. «Les poumons deviennent comme un ballon d’eau.» Les patients peuvent suffoquer même lorsqu’ils reçoivent une assistance respiratoire complète.

L’hypothèse de la bradykinine s’étend également à de nombreux effets de la Covid-19 sur le cœur. Environ un patient hospitalisé pour la Covid-19 sur cinq a des lésions cardiaques, même s’il n’a jamais eu de problèmes cardiaques auparavant. C’est probablement dû au fait que le virus infecte le cœur directement via ses récepteurs ACE2. Mais le RAS contrôle également certains aspects des contractions cardiaques et de la pression artérielle. Selon les chercheurs, les tempêtes de bradykinine pourraient créer des arythmies et une pression artérielle basse qui sont souvent observées chez les patients atteints de la Covid-19.

L’hypothèse de la bradykinine explique également les effets neurologiques de la Covid-19, qui sont parmi les éléments les plus surprenants et les plus préoccupants de la maladie. Ces symptômes (qui comprennent des étourdissements, des convulsions, un délire et un accident vasculaire cérébral) sont présents chez au moins la moitié des patients hospitalisés avec la Covid-19. Selon Jacobson et son équipe, des études d’IRM en France ont révélé que de nombreux patients atteints de Covid-19 présentaient des signes de fuite des vaisseaux sanguins dans leur cerveau.

La bradykinine – en particulier à des doses élevées – peut également entraîner une rupture de la barrière hémato-encéphalique. Dans des circonstances normales, cette barrière agit comme un filtre entre votre cerveau et le reste de votre système circulatoire. Elle laisse entrer les nutriments et les petites molécules dont le cerveau a besoin pour fonctionner, tout en empêchant les toxines et les agents pathogènes d’entrer et en maintenant l’environnement interne du cerveau étroitement régulé.

Si les tempêtes de bradykinine provoquent la rupture de la barrière hémato-encéphalique, cela pourrait permettre à des cellules et des composés nocifs de pénétrer dans le cerveau, entraînant une inflammation, des lésions cérébrales potentielles et de nombreux symptômes neurologiques ressentis par les patients atteints de la Covid-19. Jacobson m’a dit: «C’est une hypothèse raisonnable que bon nombre des symptômes neurologiques de la Covid-19 pourraient être dus à un excès de bradykinine. Il a été rapporté que la bradykinine serait en effet susceptible d’augmenter la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. De plus, des symptômes neurologiques similaires ont été observés dans d’autres maladies résultant d’un excès de bradykinine.»

Une augmentation des taux de bradykinine pourrait également expliquer d’autres symptômes communs de la Covid-19. Les inhibiteurs de l’ECA – une classe de médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle – ont un effet similaire sur le système RAS que la Covid-19, augmentant les taux de bradykinine. En fait, Jacobson et son équipe notent dans leur article que «le virus… agit pharmacologiquement comme un inhibiteur de l’ECA» – reflétant presque directement les actions de ces médicaments.

En agissant comme un inhibiteur naturel de l’ECA, la Covid-19 peut provoquer les mêmes effets que les patients hypertendus ressentent parfois lorsqu’ils prennent des médicaments antihypertenseurs. Les inhibiteurs de l’ECA sont connus pour provoquer une toux sèche et de la fatigue, deux symptômes classiques de la Covid-19. Et ils peuvent potentiellement augmenter les taux de potassium sanguin, ce qui a également été observé chez les patients atteints de la Covid-19. Les similitudes entre les effets secondaires des inhibiteurs de l’ECA et les symptômes de la Covid-19 renforcent l’hypothèse de la bradykinine, disent les chercheurs.

Les inhibiteurs de l’ECA sont également connus pour provoquer une perte de goût et d’odeur. Jacobson souligne, cependant, que ce symptôme est plus probablement dû au virus «affectant les cellules entourant les cellules nerveuses olfactives» qu’aux effets directs de la bradykinine.

Bien qu’elle soit encore une théorie émergente, l’hypothèse de la bradykinine explique plusieurs autres symptômes apparemment bizarres de la Covid-19. Jacobson et son équipe pensent que les fuites de la vascularisation causées par les tempêtes de bradykinine pourrait être responsable des «lésions des orteils de Covid», une condition impliquant des orteils enflés et contusionnés que certains patients de la Covid-19 éprouvent. La bradykinine peut également perturber la glande thyroïde, ce qui pourrait produire les symptômes thyroïdiens récemment observés chez certains patients.

L’hypothèse de la bradykinine pourrait également expliquer certains des schémas démographiques plus larges de la propagation de la maladie. Les chercheurs notent que certains aspects du système RAS sont liés au sexe, avec des protéines pour plusieurs récepteurs (comme celui appelé TMSB4X) situés sur le chromosome X. Cela signifie que «les femmes… auraient deux fois plus de cette protéine que les hommes», résultat confirmé par les données des chercheurs. Dans leur article, l’équipe de Jacobson conclut que cela «pourrait expliquer la plus faible incidence de la mortalité induite par la Covid-19 chez les femmes». Une bizarrerie génétique du RAS pourrait donner aux femmes une protection supplémentaire contre la maladie.

L’hypothèse de la bradykinine fournit un modèle qui «contribue à une meilleure compréhension de la Covid-19» et «ajoute de la nouveauté à la littérature existante», selon les scientifiques Frank van de Veerdonk, Jos WM van der Meer et Roger Little qui ont évalué, en tant que pairs, l’article de l’équipe. Elle prédit presque tous les symptômes de la maladie, même ceux (comme des ecchymoses sur les orteils) qui semblent au premier abord aléatoires et elle suggère en outre de nouveaux traitements pour la maladie.

Comme le soulignent Jacobson et son équipe, plusieurs médicaments ciblent des aspects du RAS et sont déjà approuvés par la FDA pour traiter d’autres cas. Ils pourraient sans doute être appliqués au traitement de la Covid-19 également. Plusieurs, comme le danazol, le stanozolol et l’écallantide, réduisent la production de bradykinine et pourraient potentiellement arrêter une tempête mortelle de bradykinine. D’autres, comme l’icatibant, réduisent la signalisation de la bradykinine et pourraient atténuer ses effets une fois qu’elle est déjà dans le corps.

Fait intéressant, l’équipe de Jacobson suggère également la vitamine D comme un médicament potentiellement utile dans le cas de la Covid-19. La vitamine est impliquée dans le système RAS et pourrait s’avérer utile en réduisant les niveaux d’un autre composé, appelé Rénine. Encore une fois, cela pourrait empêcher la formation de tempêtes de bradykinine potentiellement mortelles. Les chercheurs notent qu’il a déjà été démontré que la vitamine D aidait les personnes atteintes de la Covid-19. La vitamine est facilement disponible en vente libre et environ 20% de la population est déficiente. Si en effet la vitamine s’avère efficace pour réduire la gravité des tempêtes de bradykinine, cela pourrait être un moyen facile et relativement sûr de réduire la gravité du virus.

D’autres composés pourraient traiter les symptômes associés aux tempêtes de bradykinine. L’hymécromone, par exemple, pourrait réduire les niveaux d’acide hyaluronique, empêchant potentiellement la formation d’hydrogels mortels dans les poumons. Et la timbétasine pourrait imiter le mécanisme qui, selon les chercheurs, protège les femmes des infections les plus graves de la Covid-19. Tous ces traitements potentiels sont, bien entendu, spéculatifs et devraient être étudiés dans un environnement rigoureux et contrôlé avant que leur efficacité ne puisse être déterminée et qu’ils puissent être utilisés plus largement.

La Covid-19 se distingue à la fois par l’ampleur de son impact mondial et le caractère aléatoire apparent de ses nombreux symptômes. Les médecins ont eu du mal à comprendre la maladie et à proposer une théorie unifiée sur son fonctionnement. Bien que non encore prouvée, l’hypothèse de la bradykinine fournit une telle théorie. Et comme toutes les bonnes hypothèses, elle fournit également des prédictions spécifiques et testables – dans ce cas, des médicaments réels qui pourraient soulager de vrais patients.

Les chercheurs ne tardent pas à souligner que «le test de l’une de ces interventions pharmaceutiques doit être effectué dans le cadre d’essais cliniques bien conçus». Quant à la prochaine étape du processus, Jacobson est clair: «Nous devons faire passer ce message.» La découverte de son équipe ne guérira pas de la Covid-19. Mais si les traitements qu’elle indique marchent comme prévu en clinique, des interventions guidées par l’hypothèse de la bradykinine pourraient réduire considérablement la souffrance des patients – et potentiellement sauver des vies.

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Thomas Smith
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